Глава 5: Что делает бромокриптин
Теперь, когда Вы знаете, что такое бромокриптин, давайте взглянем на то, что он делает у животных и людей. Поскольку мы рассматриваем исследование, я буду делать комментарии к ним в помощь, и чтобы соединять бромокриптин с информацией я представил лептин в предыдущих главах.
Сначала я хочу представить данные о составе тела, сопровождаемые короткими сносками, и затем я представлю другие метаболические эффекты бромокриптина у животных и людей. Тогда я смогу наконец сказать Вам, как бромокриптин фактически работает в Главе 6.
Эффекты на животных: изменения жировой прослойки.
Я уже упоминал, что бромокриптин понижает уровни пролактина у животных, но как? В исследовании эффектов бромокриптина на уровнях пролактина у животных, исследователи наблюдали другой эффект: когда бромокриптином управляли в правильное время дня животные потеряли существенное количество жира тела. Жиросжигание, теперь мы добираемся до него. Дам Вам несколько интересных чисел: хомяки и мыши сокращают их жир тела по крайней мере на 50 % в течение 10-15 дней после приема бромокриптина, даваемого им. Это правда, жир тела сокращен в половину через ~2 недели. У крыс, 29%-ое сокращение жира тела через 8 недель было замечено. Я хочу удостовериться и указать что, из-за их полной и более короткой жизни, животные отвечают на почти все намного быстрее чем люди. Даже для крысы, которые имеют более длинную продолжительность жизни чем мыши, занимает больше времени чтобы увидеть результаты, и они меньше (сравните 29%-ое сокращение жира тела через 8 недель с 50%-ым сокращением через 2 недели). В среднем, люди берут по крайней мере в три раза более длинный пеиод, чтобы ответить как мыши или крысы. Кроме того, общий холестерин был сокращен на 17 % у хомяков, 41 % у мышей, и 30 % у крыс, принимавших бромокриптин, предполагается полное изменение в липидах (жир) и метаболизма у этих животных. Это, казалось, не имело значения, давался ли бромокриптин орально, через инъекцию, или внедрен; те же самые результаты были наблюдаемы (37).
Но это не все. У этих же самых подопытных животных, поскольку жир тела понижался, масса тела или оставалась на том же самом уровне или понижалась намного более медленно. Это означает то, что животные по крайней мере поддерживали, или в некоторых случаях получали массу мышц. Например, у свиней, внедрение бромокриптина в течение 30 дней уменьшало жир тела значительно, увеличивая массу мышц (38).
По любому механизму, бромокриптин не только производил жиросжигание, он вызывал задержание белка в телах этого животного. Так, у животных по крайней мере, бромокриптин вызвал жиросжигание с одновременным увеличением мышц, наподобие кленбутерола (препарат бета-агонист, который вызывает существенную потерю жира и рост мышц у животных).
Так как в ту пору кленбутерол не существовал, Cincotta и Meier уподобляли эффекты бромокриптина гормону роста (GH) который был единственным гормоном, у которого, как действительно было показано, были те виды эффектов в этом время. Рассматривая известный эффект бромокриптина на выпуск GH, это казалось логичным. Они были в конечном счете неправы, подумаете вы, но основаное на современной науке , это имеет смысл.
Эффекты на людях: жиросжигание
Хорошо, так что? Есть много препаратов, которые делают удивительные вещи у животных, но не делают даже отдаленно похожего у людей. И любой, кто прочитал мои письма в Интернете знает, что я являюсь обычно первым, кто критикует использование подопытных животных, если эта модель не имеет показаний быть хорошей для людей. Мы не крысы, мыши, хомяки или свиньи (некоторые женщины могут не согласиться с последним, в терминах того, как мужчины себя ведут) так исследованные данные по тем животным не могут автоматически экстраполироваться на людей.
Так что относительно человеческих данных о любых эффектах бромокриптина о влиянии на состав тела? Ответ в том, что, в то время как он ограничен, данные действительно существуют и механизмы, кажется, те же самые как и у подопытных животных. И поскольку мы двигаемся к следующей главе, где я объясняю механизм работы бромокриптина, Вы увидите, почему данные относятся ко всем от животных до тучных людей, от сидящих на диете до худых людей.
В самом раннем исследовании бромокриптин был дан в количестве 1.25 или в 2.5 мг/день тучным женщинам в период после менопаузы и жир тела был измерен методом защипа (4 места: подвздошный, трицепс, бицепс, и предплечье) и общая масса тела (39). Диетой не управляли, но людям сказали не менять ничего.
Результаты были превосходными, если не сказать больше. Через шесть недель, среднее понижение процента жира тела у женщин было от 37.3 % до 33.8 %. Измерения складок (в миллиметрах) пониженны на 25 %. Это изменение в конечном счете представляло потерю 8.6 фунтов жира через 6 недель, примерно 1.5-фунта жира/неделя, без изменения в диете. У двух участниц, кто сидел на бромокриптине в течение 20 недель, сокращение складок кожи было почти удвоено, к 45%-ому сокращению. Если 25%-ое сокращение кладок кожи равнялось 8.6 фунтов жира, 45 % было бы почти дважды, что составило почти 16 фунтов жира за 20 недель без изменения в диете. Снова, женщины потеряли почти полтора фунта жира в неделю без изменения в диете, только добавляя низкую дозу ежедневного бромокриптина.
В рассмотрении следующей части того же самого исследования, женщинам с диабетом 2 типа давали бромокриптин в течение 4-8 недель, чтобы посмотреть на эффекты жира тела и концентрации глюкозы крови (39). Одна половина женщин была на гипогликемических/диабетических лекарствах, другая половина на вводимом инсулине.
В то время как результаты не были столь же большими как у женщин в период менопаузы, группа все еще сократила жир тела на 10 фунтов в группе, принимавшей гтпогликемические препараты и 3 фунта в группе, принимавшей инсулин. Снова, это составляло более чем 4-8 недель исследования. Вторая часть исследования фактически демонстрирует две вещи. Прежде всего бромокриптин вызывает потерю жира без изменения в чем - нибудь еще (диета или упражнения), и
меньше всего это относится к периоду после менопаузы у женщин. Второе то, что вводимый инсулин в значительной степени закрывает потерю жира.
Учитывая, как мощный инсулин останавливает мобилизацию жира, удивляет, что люди на инсулине потеряли любой жир вообще.
Я должен отметить, что женщины в период менопаузы, это действительно не очень хорошая модель (если Вы, конечно, не относитесь к ним). Массивные гормональные изменения, включая полное прекращение секреции эстрогена и производство прогестерона, приводят к огромному количеству метаболических изменений, большинство из которых отрицательно. Те одни только изменения вероятно объясняют глубокие результаты, которые были замечены в предыдущем исследовании: рассмотрение чрезвычайной гормональной ситуации, относящиеся к периоду после менопаузы могут быть причиной, которые только вытаскивают тонны из препарата. Но у этого нет буквально никакой уместности к любой другой группе.
В следующем исследовании учавствовали тучные мужчины и женщины (тучность была определена как> 25 % жир тела для мужчин,> 30% жира тела для женщин), их объединили, калорийность диеты ограничили (70 % калорийности обслуживания) и давали 1.6-2.4 мг бромокриптина в день в течение 18 недель и замерялась масса тела и жир тела (40). Так же была контрольная группа, которая получила инертное плацебо.
В конце 18 недель группа бромокриптина потеряла в среднем 6.3 кг (14 фунтов), веса, из которых 5.4 кг (12 фунтов) жира. Так только 2 фунта сухой массы тела было
потеряно. Группа плацебо потеряла несерьезные 0.9 кг (2 фунта) веса и 1.5 кг (3.3 фунта) жира. Ясно, эти результаты не являются столь же большими как у женщин после менопаузы. Но факт, что группа бромокриптина действительно не уступила в потере жира, чем Вы бы ожидали от одной только диеты: 14 фунтов жира, потерянного через 18 недель, являются приблизительно 1.2-фунта жира/неделя, то, чего Вы ожидали бы от приличной диеты. Фактически, это не полностью верно, большинство диет имеет тенденцию вызывать довольно большую потерю сухой массы тела, приближающейся к половине потери общей массы. По крайней мере, бромокриптин, казалось, имеет эффект экономии белка, что будет выгодой. Даже с этим главным преимуществом, возможно, более интересное наблюдение в различии между группой бромокриптина и группой плацебо. Таким образом, даже если группа бромокриптина не теряет больше веса чем Вы ожидаете от одной диеты, почему они получили настолько лучшие результаты чем группа плацебо?
Ответ в том, что потерянный вес группы плацебо в течение первых 6 недель исследования и затем начал происходит обратный набор в конце исследования, в то время как потерянный вес группы бромокриптина последователен в течение исследования. Исследователи думают, что группа плацебо ушла от диеты из-за голода который является частой причиной отказа от диеты. Теперь, голод во время сидения на диете соединяется тем, что я говорил о лептине в главах, поскольку это - один из самых общих ответов мозга к понижению лептина.
И хотя он не был измерен, это не будет удивлять меня если я узнаю, что группа бромокриптина (по причинам, которые будут иметь смысл в следующей главе), также избегали нормального метаболического замедления, которое происходит при сидении на диете. Это также соединяется с исследованием, которое я упоминал в приложении к Главе 3, где возвращение лептиновым уровням перед диетой исправляло некоторые из метаболических эффектов сидения на диете. Предполагая, что бромокриптин подражает лептину так или иначе, мы ожидали бы того, что использование бромокриптина во время диеты предотвратило бы некоторые, если не все, нормальные адаптации к сидению на диете. Он бы удержал диету, работающую дольше и более эффективно, даже если бы никакие другие эффекты не произошли.
Я должен также упомянуть, что в этом исследовании было также существенное увеличение в резистентности глюкозы и чувствительности инсулина в группе бромокриптина. Начиная с инсулина сопротивление имеет тенденцию происходить с возрастом, так же как и с тучностью, и это было бы дополнительным преимуществом. Я буду обсуждать метаболические эффекты безжировой потери далее.
Инсулин, инсулинорезистентность и диабетики
Чтобы понять следующую партию данных, я должен сделать быструю сноску и дать
Вам очень грубый краткий обзор инсулинорезистентности, что это и к чему это приводит в теле. Пожалуйста поймите, что это - тема, о которой бесконечные главы
могли бы быть написаны, но я собираюсь сэкономить Ваше время на деталях и только изобразить схематически основы. Возможно я напишу книгу о Инсулинорезистентности однажды; пока Вы только прочтете короткий курс.
Инсулин - пептидо базируемый гормон (белок), который производится поджелудочной железой прежде всего в ответ на изменения в уровнях глюкозы крови. Хотя инсулин имеет многочисленные эффекты в человеческом теле, его первичная роль находится в поддержании надлежащего уровня глюкозы крови. Хотя есть случайные исключения, вообще инсулин повышается, как только глюкоза крови повышается, и снижается как только она понижается.
Поскольку инсулин повышается (в ответ на увеличивающиеся уровни глюкозы крови), он пытается снизить глюкозу крови, перемещая глюкозу в мышцы и жировые клетки; как только инсулин понижается (в ответ на уменьшающиеся уровни глюкозы крови), он позволяет глюкоза возвратиться снова в кровь. Отчасти как термостат, инсулин действует как основная петля обратной связи (хотя я должен упомянуть, что другие гормоны также вовлечены в регулирование глюкозы крови), чтобы попытаться держать уровни глюкозы крови в пределах 'нормального' диапазона.
Наряду с его первичной ролью регулирования глюкозы крови, инсулин также действует как общий гормон хранения в теле, изменяя тело от состояния мобилизации питательного вещества (извлечение калорий из клеток для использования) к состоянию питательного хранения (помещение калорий в клетки, которые будут использоваться позже или использоваться прямо тогда и там). Так когда Вы съедаете еду, уровни инсулина повысятся в зависимости от множества факторов, включая количество каждого питательного вещества (белок, углеводы, жир, волокно), класса еды (жидкое или твердое), и типа каждого питательного вещества в еде.
Как и с другими гормонами, когда уровни инсулина повышаются, инсулин находится повсюду пока не сталкивается с рецептором инсулина, где он связывается и заставляет происходить реакции. Что случается зависит от того, о какой ткани Вы говорите ( их приблизительно 41). В печени, инсулин регулирует хранение гликогена печени, увеличивает синтез белка, и увеличивает хранение жира. В мышцах его эффекты подобны: инсулин увеличивает отклик глюкозы и хранение гликогена, увеличение синтеза белка , и увеличения хранения жира как внутримышечных триглицеридов. В жировых клетках инсулин действует, чтобы увеличить отклик глюкозы и увеличиваеи жировой синтез и хранение.
Теперь, зная, что главная роль инсулина в перемещении питательных веществ из кровотока в печень, мышцы или жировые клетки, давайте думать о том, что случается когда эти клетки становятся стойкими к эффектам инсулина. Таким образом, если главная работа инсулина в движении питательных веществ из кровотока, то сопротивление инсулина препятствуют тому, чтобы он сделал его главную работу, что тогда случается? Если бы Вы предположили, что питательные вещества накопились бы в кровотоке, Вы угадали.
Так как глюкоза крови не может быть очищена эффективно, из-за сопротивления инсулина, происходит повышение уровней глюкозы в крови и человек развивают гипергликемию (выше нормального уровень глюкозы в крови). Так как тело все еще пытается снизить глюкозу крови, оно продолжает выпускать все больше инсулина (что может в конечном счете вызвать полное отсутствие работы поджелудочной железы), чтл порождает гиперинсулинемию (выше нормального инсулина уровня).
Так как жир не может быть перемещен из кровотока, у человека развивается гиперлипидемия или гипертриглицеридемия (в зависимости от того, какое техническое слово Вы предпочитаете, оба подразумевают выше нормального уровень жира в кровотоке). Из-за другого изменения, главным образом в метаболизме печени, люди, которые являются инсулинорезистентными, имеют выше
нормальные уровни холестерина, названные гиперхолестеринемией. Есть несметное число других эффектов, которые происходят при инсулинорезистентности, но этого должно быть достаточно, чтобы дать Вам основную идею того, что происходит. Чтобы обрисовать это настолько прямо насколько возможно, Инсулинорезистентность в значительной степени одна большая метаболическая херова катастрофа.
Один заключительный эффект, который я хочу упомянуть, - то, что серьезное сопротивление инсулина вызывает отрицательное разделение калорий от мышечных клеток и к жировым клеткам. основная причина состоит в том, что мышечные клетки становятся инсулинорезистентными перед жировыми клетками в большей степени. Таким образом, типично мышечные клетки становятся инсулинорезистентными первыми, что является причиной того, что калории будут курсировать более быстро в жировые клетки. В конечном счете жировые клетки становятся инсулинорезистентными также, и эффекты, описанные выше (аккумуляция питательных веществ в кровоток), происходят.
Не вдаваясь в слишком много деталей, только поймите что, будучи способными вести питательные вещества (глюкоза и аминокислоты) в мышечную ткань важно по отношению к поддержанию нормального рост мышц и их функциональности. Если инсулин не может сделать своей работы, из-за сопротивления инсулину в мышечной клетке, мышцы будут по существу 'голодать' и сжиматься.
В то же самое время, с тех пор как калории не могут быть сохранены в мышечных клетках, они будут помещены в жировые клетки вместо этого (по крайней мере пока жировые клетки не становятся инсулинорезистентными также).
Поступающее сообщение о том, что происходит сопротивление инсулина в мышцах, что является типично происходящим сначала, вызывает отрицательный эффект разделения, вызывая мышечную потерю и увеличение жира, даже без реального изменения в калорийном потреблении. Я должен отметить что то же самое явление происходит в других состояниях, таких как снижение массы от рака, которое вызывает серьезное сопротивление инсулина.
Другое поступающее сообщение о том, что произошло изменение установки сопротивления инсулина, что через любое средство имело бы тенденцию полностью изменять все вышеупомянутые описанные эффекты. Потяря Жира произошла бы, часто с одновременным увеличением в массе мышц, и уровня глюкозы в крови, инсулин, триглицериды и холестери понизились бы. Удержите это в мозге, поскольку я обсуждаю другие эффекты бромокриптина ниже.
Я должен также упомянуть что сопротивление инсулина и один из типов диабета, названный диабетом 2 типа, взаимосвязаны. Так что не станьте сумасшедшими, когда я буду двигаться от разговора о сопротивлении инсулину к диабету в следующей главе. Сопротивление инсулина (также названное Синдромом Сопротивления Инсулина, Метаболическим Синдромом, или Синдромом X) по существу преддиабетическое состояние. Оставленное необузданным, сопротивление инсулина разовьется в полноценный диабет 2 типа.
Затем, есть много различных факторов, которые определяют степень инсулинорезистентности. Генетика играет ключевую роль, конечно, как и общее потребление калорий, тип рациона питания, и уровень активности. Высококалорийное, высокоуглеводное (особенно очищенные углеводы), диета с высоким содержанием жиров вместе с низкими уровнями активности вызывает в мышечных и жировых клетках (снова, мышечные клетки сначала, жировые клетки потом) Инсулинорезистентность через множество механизмов. Некоторые из этих механизмов являются просто местными, которые происходят от изменений непосредственно в мышцах или жировых клетках, но я не хочу слишком вдаваться
в детали.
Как оказывается, мозг также играет контролирующую роль в стимулировании инсулинорезистентности и разделении калорий, управляя гормоном и уровнями медиаторов (помните из более ранней главы, что мозг не только получает сигналы от тела, но и посылает сигналов назад). Таким образом это - краткий обзор инсулинорезистентности/ диабета 2 типа, что это и что это вызывает. Теперь давайте повторно соединять эту информацию с бромокриптином в коротком переходе.
Переход: Тучные сирийские Хомяки
Помните в более ранней главе, в то время как тело посылает сигналы в мозг, мозг отсылает сигналы назад к периферии через изменения в уровнях гормонов. В дополнение ко всем местным эффектам, которые вызывают сопротивление инсулина, оказывается то, что мозг также играет роль в порождении сопротивления инсулина. Ничего удивительного, честно. Было бы более удивительно, если бы это не работало. У не тропических животных, например, весьма обычно видеть изменения полного метаболизма тела и сопротивления инсулина в разное время года. Это вызывает у животных изменение состава тела значительно без любого изменения в общем потреблении еды. Разделение калорий изменяется из-за изменений в полной физиологии у животных, которой управляет мозг.
Я упоминаю не тропических животных потому, что это - те животные, которые боролись с ежегодными изменениями в наличии еды (подобно большинству людей). В тропическом климате еда доступна круглый год, что объясняет почему тропические животные (и вероятно люди, которые тропически базируются), не становятся тучными так быстро: они развили различную генетику с тех пор, как они никогда не должны были бороться с сезонным наличием еды.
В любом случае, во время одного изменения, животные становятся инсулинорезистентными в мышечных клетках, что служит предпочтительно калорийному разделению в жировые клетки. Это заставляет их проигрывать в массе мышц и становится тучными, так, чтобы они были лучше приспособлены, чтобы выжить при голодании. Во время обратного изменения происходит противоположное: чувствительность инсулина в мышцах возвращается, тело вытаскивает калории назад из жировых клеток, и масса мышц увеличивается. Это заставляет этих животных терять лишний жир тела и возвращать их потерянную массу мышц, чтобы лучше выжить теперь, когда еда доступна.
Таким образом, не тропические животные, которые развивались при том же самом сезонном наличии еды, показывают адаптивные изменения которые помогают, чтобы продлить выживание, так же, как это происходит и у нас. Самый общий образец, на котором мы развивались также, это инсулинорезистентность и тучность во время определенных частей года, чтобы выжить в те периоды, когда еда не доступна (42). И это изменение оказывается установленным главным образом изменениями в мозге.
Одно из наиболее хорошо изученных животных, и одно из самых интересных, это сезонно тучный сирийский хомяк. Как описано выше, и поскольку его название предлагает, что этот хомяк становится тучным в определенные времена года, и эффекты появляются и устанавливаются изменениями в мозговой химии. Главным образом кажется что мозг Сирийского хомяка изменяет его чувствительность на лептин в зависимости от времени года, и это вызывает замеченное сопротивление инсулина. Наряду с этим изменением прибывают другие аспекты тучности: дефекты глюкозы крови, гипергликемия, гиперглицеридемия, разделение калорий в жировые клетки, и все остальное связанное с инсулинорезистентностью. Это все адаптация, чтобы помочь небольшой твари выжить лучше. Таким образом он становится тучным в определенное время года, и худой в другое, и этих изменениях управляют его мозг.
Эти изменения устанавливаются прежде всего изменениями в уровне света. Эти
изменения изменяют уровни мелатонина, который, кажется, управляет чувствительностью мозга к лептину (42).
Исследователи могут фактически изменить общий метаболизм сирийского хомяка, подвергая его различным световым уровням и продолжительностям. Если Вы помещаете хомяка в ситуацию, которая подражает световому уровню во время одной части года, Вы увидите, что те же самые изменения происходят при 'нормальных' состояниях светового времени года в течение того времени года. Таким образом, если Вы подражаете набору того светового уровня, Вы получаете сопротивление инсулина и тучность; если Вы подражаете изменениям, Вы получаете чувствительность инсулина и истощение. Как оказывается, изменяя чувствительность к лептину в мозге вызывает характеристику изменения, которое происходит в уровнях различных мозговых химикатов, включая пролактин (что является причиной, почему Cincotta и Meier первоначально заметили это). Вы также увидите характерные изменения других гормонов у животного, включая увеличенный кортизол, который значительно увеличивает чувствительность инсулина в ткани. Когда исследователи дают бромокриптин животным в правильное время дня, это предотвращает нормальную тучность, которая произошла бы (43). По существу, 'обманывая' мозг хомяка в размышлении что это - различное время года, он не становится стойким к инсулину и не становится тучным. Поочередно, если Вы даете бромокриптин в 'неправильное' время дня, Вы делаете животное тучным и инсулинорезистентным.
Более поздние исследования показали что дозирование бромокриптина, снова в нужное время дня, также исправляет некоторые из изменений в биохимии нервной системы (в гипоталамусе) которые вызывают инсулинорезистентность / синдром тучности (42,47). Исследователи предположили что должным образом рассчитанная доза бромокриптина фактически 'переадресовывает' метаболизм к худению животного (46). Теперь, если это не походит на часть о информации относительно лептина, которую я представил, Вы действительно не уделили этому внимания. окончательная точка в том, что, независимо от того, что механизмы вовлечены, бромокриптин работает над мозгом, чтобы исправить множество дефицитов в теле, дефициты, подобные низкому лептину или лептинорезистентности. Он включает не только метаболические дефекты, вовлеченные в метаболизм и жиросжигание, но также и вовлеченные в инсулинорезистентность, диабет, и разделение калорий.
В то время как люди, кажется, не столь чувствительны к изменению количества света, есть свидетельство, что некоторые из тех же самых биологических механизмов все еще работают (42,47). Может случиться так, что мы потеряли ту адаптацию во время нашего развития или мы просто не наблюдаем это в большей степени в нашей современной окружающей среде. Под большинство обстоятельств люди не проходят под главные части светлого/темного ежегодного цикла, из-за нашей уверенности относительно искусственного освещения. Я подозреваю, что та же самая биология подарена людям, но мы действительно не видим ее из-за изменений в нашей окружающей среде.
Теперь, пока я действительно не представил многого, чтобы поддержать идею, как происходящее в сирийском хомяке работает в людях. Это имело бы смысл, подумаете Вы, основанный на нашем эволюционном прошлом, но данных действительно хватает в терминах исследований относительно мозга. И в то время как люди типично становятся более полными зимой, и более худыми летом, трудно отличить изменения в нашей физиологии от изменений в нашем поведение.
В течение зимы большинство людей ест больше и имеет тенденцию быть менее активными, что как мы и ожидаем, вызывает увеличение веса; в течение лета мы хотим выглядеть лучше в купальных костюмах и возвращаемся в зал и начинаем есть более здоровую пищу. Вы не можете заключить, что это - все от изменений в физиологии, потому что только образцы поведения могут важны.
Точка, которую я действительно хочу поставить, в том, что есть характерные изменения в мозговой химии, вовлеченные в изменение чувствительность/сопротивление инсулина так же как и метаболические последствия тех изменений. Сирийский хомяк проходит те изменения в сезон, и это относительно легко изучить. Если Вы вспоминаете данные по мыши OB и мыши DB, эти же самые изменения в общей физиологии также связаны с низким/отсутствием уровня лептина (мышь OB), или лептиновое сопротивление (мышь DB). Во всех трех случаях, исправляя нейробиологические дефекты (в этом случае, с бромокриптином) получается решить другие проблемы.Так давайте, посмотрим на остальную часть метаболических эффектов бромокриптина.
Эффекты на животных: другие метаболические эффекты
В дополнение к его эффектам на уровень жира тела исследователи исследовали другие метаболические эффекты бромокриптина на подопытных животных. Я уже упоминал один или два из этих эффектов выше, упоминая, что бромокриптин понижает общий холестерин и уровень триглицеридов у большинства подопытных животных (33). Одно только то наблюдение, что изменение холестерина и уровня триглицеридов, предлагает общее изменение в жировом метаболизме животного. Метаболизм холестерина в печени, так же как и изменения в производстве их в печени из триглицеридов-оба объяснили бы эти результаты. Эти изменения также были бы совместимы с усовершенствованиями чувствительности инсулина по сложным причинам, которые не являются важными для этой книги.
Однако, раннее исследование не является весьма столь же захватывающим как некоторые из более свежих материалов. Я уже надоел Вам до смерти с различными подопытными животными, и я хочу закончить на одном из них в этой секции: мышь OB. Чтобы освежить Вашу память, напомню что мыши OB не производят лептин и их мозги в основном всегда думают что они голодают до смерти. Из-за этого, у мыши OB значительно уменьшенная метаболическая норма и сжигание жира, так же как при серьезном голоде и увеличенной деспозиции к жиру тела.
Подобно DB (диабетик) мыши, у мышей OB также есть высокий инсулин высшего качества, глюкоза крови, свободная жирная кислота, холестерин в крови, и уровни триглицерида крови. Как мышь DB, она - инсулинорезистентна. Чтобы повторить, мышь OB действительно не очень хороший пример человеческой тучности, так как только один или два человека были найдены, кто испытывал недостаток в лептине полностью. Однако, вспомните, что эффекты отсутствия лептина по крайней мере подобны тому, что случается в случае любого низкого уровня лептина (из-за низкого жира в теле и сидения на диете) или лептинорезистентности. Во всех случаях мозг получает уменьшенный сигнал лептина. Так, исследования мыши OB могут быть информативными.
Поскольку он раскручивается бромокриптином (объединенный с агонистом рецептора D1, который имеет химическое название SKF38393), имеет глубокие благоприятные воздействия на Мышь OB.
Воздейсвие бромокриптина или SKF38393 особенно помогает исправлению всех метаболических упомянутых выше дефектов, в то время как воздействие обоих в то же самое время имеет еще больший эффект. Давайте посмотрим на некоторые числа.
В одном исследовании мышам OB давали бромокриптин, SKF38393 или оба (37). В
объединенной группе было сокращение массы тела, процента жира тела (вниз на 40 %), потребления еды (ниже на 42 %), глюкозы крови (ниже на 59 %), уровней триглицеридов (ниже на 37 %), свободных жирных кислот (ниже на 45 %), и уровня инсулина (ниже на 49 %). Белок тела (то есть сухая масса тела) повысился на 8 %. Это все произошло через 2 недели и точно то, что Вы ожидали бы от препарата, который исправлял бы метаболизм и/или причину диабета 2 типа. Снова, позвольте мне указать, что две недели для мыши – это более длинный период для людей.
В другом исследовании тем же самым мышам OB давали две недели бромокриптин
и SKF (38). Потребление еды уменьшилось на 55 %, кислородная сообразительность (метаболическая норма), увеличилась в 2.4 раза от нормального (замечание, что этот показатель обычно очень низкий у этих мышей и увеличение в 2.4 раза просто возвратило их нормальному показателю), и дыхательный фактор (мера топливного использования) уменьшенный значительно, что указывает на увеличенное жиросжигание. Глюкоза крови и свободные жирные кислоты были также
уменьшенны. Это могло представлять сокращение или глюкозы или производства свободных жирных кислот, увеличенная способность использовать глюкозу или свободные жирные кислоты, или комбинация двух. Когда мыши OB, которым дали бромокриптин/SKF38393 сравнили с нормальными худыми мышами, они, были в основном идентичны. Это бромокриптин/SKF38393 нормализовал метаболические дефекты, которые вызывают проблемы у мышей OB, а именно, отсутствие лептина. Если говорить по-другому, лечение исправило все метаболические дефекты, вызванные полной нехваткой лептина у OB мышей.
Хорошо, теперь мы действительно добираемся до сути, и возможно Вы начинаете видеть как бромокриптин соединяется с проблемой лептина из прошлых глав. Напоминая из тех глав, отметьте что оба понижения лептинового уровня (с сидением на диете) и/или лептинорезистентность приводит к довольно характерному метаболическому образцу: подавленная метаболическая норма, подавленное сжигание жира, увеличенный аппетит, и увеличенная тенденция для хранения жира.
Мыши OB, которые не производят лептин вообще, являются чрезвычайным примером этого, но должно быть довольно ясным: однако он работает, бромокриптин 'подражает' эффектам лептина. Он исправляет метаболизм большим количеством способов, в пределах от метаболической нормы и жиросжигания, до большинства дефектов, замеченных при диабете 2 типа. Вопрос все еще не решен, как он делает это волшебство. Медленно я добираюсь до этого.
Эффект бромокриптина на людях: другие эффекты
Прежде, чем я свяжу все, я хочу описать часть других метаболических эффектов бромокриптина на людях. Таким образом, в дополнение к эффектам на жир тела и
уровни массы тела, и вышеупомянутые эффекты на уровни пролактина, низкая доза
бромокриптина также имеет другие метаболические эффекты на людей. Они весьма подобны некоторым из эффектов, замеченных на мыши OB. Они все также связаны с
информацией о сопротивлении инсулина, которую я представил выше.
В одном исследовании немного измененный класс бромокриптина названный Ergoset (торговая марка) был дан тучным, недиабетическим женщинам с гиперинсулинемией. Стартовая доза в 0.8 мг/день (для минимизации побочных эффектов), и доходящая до максимума в 4.8 мг/день за 6 недель, эти женщины были проверены на изменения в глюкозе крови, свободных жирных кислот, триглицеридов, и уровня холестерина (39). На вершине сокращения пролактина, было существенное уменьшение в 24-часовых уровнях всех переменных. Бромокриптин исправил все главные дефекты, замеченные при диабете 2 типа. Исследователи заключили, что "... Ergoset мог иметь терапевтическую выгоду при клинических состояниях гипергликемии и/или дислипидемии." Что является только техническим способом сказать, что он мог бы помочь людям с высоким уровнем глюкозы крови и высоким уровнем триглицеридов крови, оба из которых имеют тенденцию происходить при тучности и диабете.
Я хочу упомянуть, что исследователи удостоверились, что женщины не снижали, вес устанавливая их диету на уровнях обслуживания (39). Это должно было отделить эффекты бромокриптина от потери веса непосредственно (что, как известно, улучшает глюкозу и уровни триглицеридов). Был ли жир потерян, невозможно узнать, так как процент жира тела не был измерен. На вершине главных метаболических усовершенствований, которые были замечены, одна точка, которую я хочу сделать в этом исследовании, - то, что оно демонстрирует что бромокриптин, кажется, не вызывает потерю веса или жира без ограничения калорий или упражнений (снова, женщины в период после менопаузы это исключение). То, что это означает для людей, которые страдают от диабета, и хотят помочь исправить часть из метаболических дефектов, и использование бромокриптина может быть выгодным, даже если потеря веса/жира не явная цель. Таким образом, бромокриптин отдельно, без любого снижения веса позволяет улучшить индексы здоровья у диабетиков.
В более свежем исследовании сопровождался тот же самый протокол (то есть 0.8 мг/день бромокриптина, с увеличением до 4.8 мг/день более чем за 6 недель) по 22 тучным людям с диабетом 2 типа в течение 18 недель (40). Подобно первому исследованию, в то время как были не существенными изменения в жире или весе (диета была установлена на уровнях обслуживания и состав тела был измерен в этом исследовании), были существенные усовершенствования глюкозы крови, HbA1c ( гемоглобин, маркер диабетических осложнений), так же как увеличенная чувствительность к инсулину. Считалось, что эти изменения составляли примерно сокращение на 35-37 % от общего диабетического риска у этих пациентов в течение долгого времени. В основном, бромокриптин помог исправить многие из метаболических проблем замеченных при диабете 2 типа, многие из которых также происходят у мыши OB (40). Как и с первым исследованием, эти изменения произошли в отсутствии любых реальных изменений в весе или проценте жира.
Еще раз, это исследование указывает, что бромокриптин отдельно не вызывает потерю жира в отсутствии калорийного ограничения (или упражнений).
Я должен также упомянуть другое недавнее исследование, которое не нашло эффекта бромокриптина у диабетиков (48). Однако, они сделали несколько вещей по-другому чем все исследования до настоящего времени, включая предоставление бромокриптина ночью (вместо в утра, и это, действительно кажется, имеет значение), и имеющие размеры усовершенствования крови глюкозы имели место по-другому чем в других исследованиях (49).
Для законченности я хочу упомянуть несколько из других метаболических эффектов, которые наблюдались в этих исследованиях (примечание: эти данные прибывают из FDA, состыкованные и обсужденные подробно в приложении). Одно из первых было сокращением общей нормы липолиза (жировая мобилизация). Теперь, прежде, чем вы разочаруетесь, lemme объясняют что этот не отрицательный эффект в этом случае. Из-за инсулинорезистентности, на вершине снижавшегося симпатического тона нервной системы, тучные люди имеют чрезвычайно сверхактивный липолитический ответ; они выпускают свободные жирные кислоты (FFAs) в кровоток чрезвычайно выше нормальных уровней. В то время как это кажется замечательным при сидении на диете, это не так. Весьма фактически, многие из метаболических дефектов (включая сопротивление инсулину и сверхактивное производство глюкозы в печени), замеченные при диабете 2 типа, связаны со сверхвыпуском FFAs в кровоток. Помогая нормализовать чувствительность инсулина, так же как и уменьшая сверхактивную симпатическую нервную систему, бромокриптин приносит уровень FFAs в крови назад к норме. Это не означает, что он сделает нормальный липолиз более трудным; он просто нормализует этот дефект. Фактически, и Вы поймете это после следующей главы, бромокриптин должен помочь держать мобилизацию FFA выше у худых людей кто сидит на диете. Но я обгоняю себя. На связанном примечании, другой отмеченный эффект бромокриптина у тучных людей это нормализация выпуска гормона роста (GH), который типично притупляется при тучности. Для множества причин, наиболее вероятно при гипергликемии и гиперинсулинемии это происходит из-за сопротивления инсулина, когда тучные люди показывают притупленный GH ответ в течение часов сна. Этот ответ, как думают, является частью 'нормальной' физиологии и может быть одним из многих вкладчиков к общей метаболической замеченной проблеме. Бромокриптин, помогая понизить глюкозу крови и инсулин, и исправляя центральные (мозговые) дефекты, нормализует ответ GH во время сна у тучных людей. В подобном ключе, хотя бромокриптин не затрагивал уровни гормонов щитовидной железы по существу, уровни Щитовидной железы, Стимулирующей Гормон (TSH), которые часто являются
затронутыми при тучности, были нормализованы. В заключение маленькое доступное исследование предлагает, что бромокриптин помогает 'устранить' некоторые из метаболических дефектов у диабетических людей, на вершине его эффектов это потеря жира. Как и с подопытными животными, он нормализует многие метаболические параметры до таковых у худых, иначе 'нормальных' людей.
Выводы
Даже не зная точные вовлеченные механизмы, Вы можете увидеть, что бромокриптин делает некоторые довольно глубокие вещи в метаболических процессах. У подопытных животных он сокращает жир тела значительно и очень быстро. У людей самый большой эффект дает в отношении женщин в период после менопаузы, но также и улучшает жировую потерю у тучных людей на диете, прежде всего помогает держать диету, которая работает дольше и более эффективно. Как отмечено, кроме женщин в период после менопаузы, бромокриптин не вызывает жировую потерю без калорийного ограничения (или упражнений). В дополнение к эффектам потери жира бромокриптин, кажется, нормализует метаболические дефекты, замеченные и у тучных людей и у мыши OB, которые связаны с сопротивлением инсулину и диабетом 2 типа. Высокие уровни инсулина, высокая глюкоза крови, высокий уроыень свободных жирных кислот, высокий холестерин в крови, увеличение жира и увеличение потери мышц, низкая метаболическая норма, голод и все остальное исправлены при приеме бромокриптина из-за изменений в мозговой химии. И в то время как, бромокриптин работает лучше всего, когда он принимается вместе с определенным агонистом рецептора D1 ( химически названным SKF38393), он работает отдельно также. В любом случае, бромокриптин, кажется, 'работает' независимо от того, будь то метаболический дефект, появившийся при человеческой тучности или у мышей OB. Начиная с очень худых людей и/или при сидении на диете у людей могут быть чрезвычайно низкие лептиновые уровни, мышь OB - приблизительное (хотя и чрезвычайное) представление. И я уже объяснил, как лептиновое сопротивление может подражать эффектам низкого лептина; в обоих случаях, более низкий лептиновый 'сигнал' получен мозгом.Теперь, Вы знаете то, что такое бромокриптин и что он делает. Давайте увидим, как он работает.
Вход
Регистрация
Наверх
.. ну и фрукт я как правило один в день съедал или его часть
